围绝经期指从接近绝经时出现与绝经有关的内分泌学、生物学和临床特征变化时起至最终月经后1年内的期间。此期间的妇女由于性激素水平的明显改变, 可能发生躯体、精神、心理等方面的症状,临床常见的绝经相关症状有潮热、出汗、心悸、情绪改变、失眠及疲乏等。该阶段妇女常因绝经相关症状及月经紊乱而求治, 治疗上多模仿月经周期的雌孕激素水平给药或者雌孕激素连续联合给药。在激素补充治疗中孕激素的使用主要是拮抗雌激素对子宫内膜的增长作用, 但是大多数孕激素制剂在发挥拮抗雌激素作用的同时, 又给患者带来了诸如乳房胀痛、多毛、水肿及油脂分泌增加等不良反应。最近上市的安今益, 由屈螺酮( Drospirenone, DRSP) 2mg和雌二醇1mg组成, 其屈螺酮成分可以解决以往孕激素相关不良反应的问题。本文将从以下几个方面对安今益进行综述。
1屈螺酮的药理学特性
DRSP是新一代孕激素中的一员, 它是17a- 螺甾内酯的衍生物, 口服吸收迅速, 血药浓度达峰值时间约为1~ 2 h。健康人群口服生物利用度平均为76%, 用药7天后能够在血浆中达到稳态浓度, 半衰期25~ 33 h。95% ~ 97%的DRSP与血浆白蛋白结合, 不与性激素结合球蛋白或皮质醇结合球蛋白结合, 因此对雌激素的血药浓度影响很小。DRSP 的代谢产物主要经肾脏和肠道排出。
DRSP与孕酮类似, 与孕激素受体、盐皮质激素受体有高度的亲和力, Fuhrmann U 等人通过放射免疫法研究DRSP及天然孕酮对人类及啮齿类动物相关受体的结合力, 得出以下结论: DRSP与人类孕激素受体亲和力高; DRSP 与盐皮质激素受体都具有较高的结合力; DRSP 及孕酮与雄激素都有一定结合力, 但结合系数 3% , 且DRSP结合后不能发挥雄激素样作用, 从而起到抗雄激素作用;DRSP同孕酮都与糖皮质激素受体有一定结合力,但DRSP结合系数明显小于孕酮( 1% ) ; 无论是DRSP还是天然孕酮与雌激素受体都无结合力。基于此, 屈螺酮具有治疗多毛、油脂分泌过剩和降低血压的作用。
由于DRSP具有激动醛固酮受体的作用, 故应尽量避免与血管紧张素转化酶抑制剂( ang iotensinconvertingenzym e inh ib itor, ACE I)、肝素、补钾剂、安体舒通等升高血钾的药物同时使用; 如果要使用, 必须严密监测血钾以避免高钾血症的发生。对于肝、肾功能及肾上腺皮质功能不全的患者亦不宜使用屈螺酮及其复方制剂。但对于健康人群的研究发现,虽然肾脏排钾略有增加, 但血钾没有明显增高。
2 安今益的临床应用及研究
安今益作为激素补充治疗药物, 欧盟和美国分别于2003年和2004年批准了由DRSP 2mg和雌二醇1 mg组成的口服片剂作为联合补充法进行激素替代治疗( hormone rep lacement therapy, HRT )。国外多篇文献报道了DRSP联合雌二醇用于激素补充治疗围绝经期综合征的有效性。一项单纯雌二醇1 mg及联合屈螺酮1mg、2 mg、3 mg治疗围绝经期综合征的随机双盲实验报告, 在治疗2 周后患者的潮热症状得到明显改善 。
高血压病是老年高发疾病, 而高血压亦可增加心血管疾病的风险。部分围绝经期妇女属于高血压前期(收缩压120~ 139 mmHg /舒张压80~ 89mmHg )或高血压患者, 她们在需要激素补充治疗的同时亦需要对其血压进行控制。MoserM等人所进行的一项DRSP 3 mg联合雌二醇1 mg治疗1级高血压的双盲对照研究报告, 在对213名妇女进行12周的激素补充治疗之后, 其血压明显较安慰剂组降低, 同时对两组患者血钾进行检测, 较基础水平均无明显增加。同样一项关于不同剂量DRSP联合雌二醇治疗高血压的有效性及安全性的双盲研究报告, DRSP联合雌二醇对高血压的效果与DRSP剂量呈正相关关系, 同时该研究还显示, 所有研究组患者血浆总胆固醇及低密度脂蛋白( low - density lipoprote in,LDL)轻微下降, 甘油三酯无明显变化, 血钾较基础水平无明显变化。
绝经期, 女性体内脂肪开始重新分布, 身体上部与中心的脂肪增加, 身体下部的脂肪减少。同时, 绝经后妇女体重指数亦随年龄会有明显增加。与绝经相关的血脂改变无疑会增加发生心血管疾病的危险性, 这些变化约在自然绝经前10年就开始了。一项关于雌二醇1mg分别联合DRSP 1mg, 2mg及3mg对健康绝经后妇女脂肪组织影响的实验证实, 雌二醇1 mg 联合DRSP 2mg与单纯使用雌二醇1mg相比不会引起脂肪组织比例的增加。这种低剂量的DRSP联合雌二醇1mg可以明显降低中心脂肪指数及中心脂肪指数与外周脂肪指数的比值, 而DRSP3mg则可致血糖及甘油三酯增加而高密度脂蛋白( high- density lipoprote in, HDL)降低。
绝经后妇女出现骨折风险增加(尤其是< 60岁者), HRT是预防和治疗绝经后骨质疏松的有效办法, 而且具有成本低和安全性高的优点, 预防过早绝经妇女的骨质丢失时, HRT 已成为一线治疗手段。
安今益对于预防绝经后骨质疏松的效果亦比较肯定。Christ iansen C所做的一项180 人的前瞻性研究表明, 雌二醇1mg联合不同剂量DRSP用于激素补充治疗均可增加患者的骨密度, 同时血清降钙素、碱性磷酸酶等提示骨质破坏的标志较基础水平明显下降, 起到预防和治疗绝经后骨质疏松和骨折的作用。
HRT可能会降低发生阿尔茨海默病的风险,但关于安今益预防老年痴呆的的相关临床研究未见报道。G enazzaniAR 等人的一项动物实验结果如下, 在切除卵巢的大鼠中, 屈螺酮对中枢神经系统影响表现为内啡肽和神经甾体四氢孕酮(二者均为神经内分泌功能的重要标志物, 其合成及活性受到性激素的调节)的改变。卵巢去势导致上述两种标志物在额叶, 旁中央小叶, 海马及外周血中的表达水平显著下降。戊酸雌二醇补充治疗增加了内啡肽和神经甾体四氢孕酮在上述脑组织及外周血中的表达。DRSP治疗使内啡肽在上述脑功能区(除旁中央小叶以外)表达水平明显恢复, 但对神经甾体四氢孕酮表达无明显效果。实验结果提示, 添加了DRSP的雌激素补充治疗对内啡肽在表达上有协同作用。
生活质量和性功能亦是绝经过渡期治疗时考虑的因素, 安今益中的雌激素成分为17b- 雌二醇, 是天然雌激素, 可以明显减轻阴道干燥等症状以改善性生活质量。Schu(rmann R等人的研究结果显示DRSP联合雌二醇治疗后, 患者紧张、大量出汗、失眠及泌尿生殖道症状可得到明显缓解。同样B. S. Lee等人的一项小规模临床研究, 亦证实患者的上述症状可明显缓解。
3 不良反应及风险
心血管疾病是绝经后妇女患病和死亡的主要原因。HRT曾认为可以降低绝经后妇女心血管事件的发生率, 但WH I的研究结果显示, 在激素替代治疗5年后患者的心血管疾病的风险增加了约25% ,同时血栓栓塞疾病、子宫内膜癌、乳腺癌的风险在治疗4年之后都有所增加。这项研究报告的结果让HRT一度陷入低谷。但近年来对WH I研究结果的分层处理研究报告让我们对HRT又有了新的认识。“窗口期”的概念逐渐被学者所认同, 即在绝经后的最初10年内进行激素补充治疗对心血管可能有保护作用。此外HRT 还可以显著降低糖尿病的风险,并且通过改善胰岛素抵抗状态, 对其他心血管疾病的风险因素如高血脂和代谢综合征也有积极作用。A rias- Loza PA 等人动物实验证实,DRSP对雌二醇的心血管保护作用既无增强也无减弱。推测DRSP对心血管的保护与其抗高血压的机制有关, DRSP 可以增加内皮一氧化氮合酶 ( endothelium nitricox ide synthase, eNOS)的表达, 从而产生保护作用, 而其他孕激素无此作用。同样Knuuti等人的一项对于心肌缺血再灌注治疗患者联合激素补充治疗(雌二醇联合DRSP)和安慰剂组对照, 结果提示激素补充治疗组效果优于安慰剂组。
和HRT相关的严重静脉血栓栓塞风险随年龄增长而增加( 60岁以前危险性很小)。较晚使用标准剂量HRT的妇女, 冠状动脉事件风险可能会短暂的轻度增加。卒中风险和年龄有关, 60岁以后使用HRT可能会增加卒中危险。Archer DF 等人的研究报告, 单用雌二醇可以降低患者血浆纤维蛋白原, 而联合DRSP 1mg、2mg对血浆纤维蛋白原水平无影响, 当联合DRSP 3 mg时可降低患者血浆纤溶蛋白酶原。
子宫内膜不典型增生及恶变是以往HRT 风险的关注焦点之一, 那么DRSP 联合雌二醇是否会增加子宫内膜病变的风险呢? 在A rcherDF等人的一项随机对照研究中, 1 147名妇女分别给予雌二醇1 mg或者雌二醇分别联合DRSP 0.5mg、1 mg、2mg和3mg, 治疗7个月和13个月分别测量内膜厚度及取活组织检查, 结果显示单纯雌二醇治疗组的子宫内膜不典型增生的发生率为4.6%, 联合DRSP 2mg组的为0.7%, 其余组未出现内膜不典型增生病例。
子宫内膜厚度在单纯雌激素治疗组则明显增厚, 而联合DRSP组较基础水平无明显改变。这与Schu(rmann R等人研究结果相似。另外一项研究结果报道, 雌二醇联合DRSP治疗后内膜厚度则随DRSP剂量增加而降低, 而子宫内膜不典型增生仅发生在单纯雌激素治疗组, 发生率为4%。同样一项来自B. S. Lee等人针对90 名韩国绝经后妇女应用DRSP联合雌二醇进行HRT 的研究结果亦提示除个别患者出现子宫内膜增厚外并未发生不典型增生的病例。
阴道点滴出血是HRT常见的并发症之一, 但多为突破性出血, 对治疗的依从性多无明显影响。A rcher DF报道, 不同剂量的DRSP联合雌二醇1mg治疗一个周期后多出现阴道点滴出血, 但在后续的治疗中发生率逐渐下降, 雌二醇1 mg 联合DRSP 2mg 组在治疗1年后的发生率约为8% , 其结果与Schu(rmann 等人的研究结果相一致。但来自B. S. Lee等人的一项研究结果显示, 阴道点滴出血从治疗8 周后开始下降, 最大出血时间为治疗6周时, 平均持续1.8 d, 自研究结束( 16周)时出血持续时间降至0.4~ 1.1 d。 乳房胀痛及头痛是治疗时患者出现的主要不适, 但多个研究报道其发生率低, 症状轻, 对治疗的依从性无明显影响。
绝经后妇女体重常常增加, 进行激素补充治疗后由于雌激素的水钠潴留等作用常使患者体重进一步加重。Sch rmann R 等人研究结果表明DRSP联合雌二醇治疗组患者体重无明显变化。A rcherDF等人的大规模随机对照试验则报道, 在治疗13个周期后DRSP 2 mg及3mg组患者平均体重明显下降。
不同国家的乳腺癌发病率不同, 因此, 现有资料不一定具有普遍性, 且乳腺癌和绝经后应用HRT 的相关程度仍有争议。关于安今益是否会增加乳腺癌的风险, 目前尚无大规模、长疗程的临床研究报道。同时雌孕激素联合治疗会引起乳房X 片密度的增加, 密度增加不能说明乳腺癌发生的风险增加, 这可能会妨碍乳房X 片的诊断性读片, 故关于安今益与乳腺癌的相关性仍需有关的实验来证实。
4 总结
综上所述, 安今益独有的孕激素成分给HRT 带来了新的益处, 使其成为连续联合补充治疗的首选用药, 但其长期应用的安全性仍需要大规模、长疗程的研究来证实, 所以目前大多数学者主张每使用HRT半年至1年后, 再次对妇女的全部状况评估,并记录HRT的效果和不良风险, 再次权衡利弊, 决定续用或停用HRT。总之, 应强调每年评估利弊,不断总结国人应用安今益的特点, 扬长避短, 为其进行安全、有效的激素补充治疗提供科学的依据。
参考文献:张文韬,杨永秀.安今益用于绝经后妇女的激素补充治疗[J].中国计划生育和妇产科,2011,03(1):73-76.DOI:10.3969/j.issn.1674-4020.2011.01.021