5.扩血管药物
1)钙通道拮抗剂(calciumchannelblockers,CCB)
CCB是一种传统的血管扩张剂,很早就被用于肺动脉高压的治疗中。但目前已明确,仅少数肺动脉高压患者对CCB有反应,此外,CCB对肺血管的扩张没有选择性,在扩张肺血管的同时也扩张体循环血管,可能产生低血压等副作用;CCB还可产生负性肌力作用,不适用于失代偿性心功能不全的患者。CCB在应用前必须进行急性血管试验,只有急性血管试验阳性的患者才能使用。如果在无反应的肺高压患者中凭经验盲目应用CCB,可能会引起体循环压力明显下降而肺循环压力不下降,从而影响冠状动脉的灌注导致心肌缺血,最终可能使患者的病情迅速恶化甚至产生致死性的后果。在先天性心脏病合并严重的肺血管病变的患者中,急性血管试验和CCB的有效性远没有在特发性肺动脉高压患者中清楚,有报道仅7%的患者出现阳性反应,但欧洲心脏病学会肺动脉高压工作组仍建议对这部分患者进行急性血管试验,并谨慎给予CCB,密切地观察药物的有效性
和安全性。
2)一氧化氮及其供体
上世纪90年代初,随着对内皮细胞生理学研究的深入,NO吸入疗法成为了肺动脉高压治疗的新的途径。NO的作用机制是通过激活鸟苷酸环化酶(GC),使环磷酸鸟苷(cGMP)水平升高,并进一步激活cGMP依赖性的蛋白激酶,从而使血管平滑肌松弛。NO半衰期极短,进入体内后迅速转化为亚硝酸盐和硝酸盐,所以吸入NO能选择性地扩张肺血管,而不影响体循环压力。动物实验证实,长期NO吸入可以缓解低氧所致的肺血管结构重建,但对于高肺血流所致的肺血管结构重建的作用尚不清楚。
NO吸入被应用于临床治疗某些危重性的肺动脉高压,包括先天性心脏病合并的肺动脉高压。NO吸入的剂量尚无统一的标准,一般认为吸入小剂量NO(5~80PPm)是安全有效的。NO吸入虽然是治疗先天性心脏病肺动脉高压的一种有效的方法,但是NO吸入需要
呼吸机支持,费用高,仪器操作复杂,长期持续吸入NO能够抑制内源性NO的产生,并有一定的毒副作用,因此限制了其临床的广泛应用。鉴于上述缺点,目前国内外有学者采用NO的供体来替代NO吸入,并取得了一定的疗效。
3)前列环素类似物
前列环素主要由血管内皮细胞产生,肺动脉高压时血管内皮功能失调导致前列环素生成减少。前列环素可通过与血管平滑肌上的前列环素受体结合,激活腺苷酸环化酶,使细胞内cAMP浓度升高,抑制Ca2+内流,从而产生舒血管作用。前列环素除了强大的血管舒张作用外,还可产生抗增生和抗纤维化作用、抗栓作用以及抗炎作用。血管反应试验阴性和CCB长期治疗不能保持反应的患者,也可从前列环素的治疗中获益。
近年临床应用的前列环素类似物,尽管与前列环素具有不同的药物代谢动力学特征,但药效学很相近。目前研制出的前列环素类似物有多种,包括静脉应有的依前列醇(Epoprostenol)、皮下注射的曲前列环素(Treprostinil)、口服的贝前列环素(Beraprost)和吸入用的伊洛前列素(Iloprost)。目前在中国上市的只有伊洛前列素(德国先灵公司的万他维),该药能选择性地扩张肺血管,对体循环血压影响较小,长期应用该药,可降低肺动脉压力和肺血管阻力,提高运动耐量,改善生活质量。该药起效快,但半衰期短,每天的吸入次数为6~9次,儿童推荐剂量为25ng/kg.min,成人每次吸入应从2.5μg开始(吸入装置中口含器所提供的剂量),可根据不同患者的需要和耐受性逐渐增加剂量至5.0μg。需要强调,应用该药进行雾化吸入需要选择正确的雾化装置,患者在接受治疗前需要接受雾化器使用的专门培训,以达到最佳的治疗效果。万他维的不良反应有频繁咳嗽、面部潮红和头痛等,少数患者可出现低血压,但一般来说,该药的耐受性较好。万他维适用于NYHA功能Ⅲ、Ⅳ级的肺动脉高压患者,但在儿童患者中应用的经验尚有限。
4)内皮素-1受体拮抗剂
ET-1是一种主要由内皮细胞生成的21肽,具有很强的血管收缩作用和促增殖作用。ET-1通过与两种G蛋白偶联受体(ETA和ETB)结合而发挥其生物学作用,其中ETA分布于平滑肌细胞,而ETB在内皮细胞和平滑肌细胞中均有分布。通过激活血管平滑肌细胞的ETA和ETB受体,可以介导血管收缩和增殖;通过激活内皮细胞的ETB受体,可以促进内皮素-1的清除以及NO、前列环素的释放。在肺动脉高压患者中,内皮素系统被激活,血浆及肺组织中ET-1含量增高,可能参与了肺动脉高压的发病机制。
内皮素与肺动脉高压的关系为肺动脉高压的治疗提供了新的靶点,内皮素-1系统最有效的拮抗方法是选择性ETA受体拮抗剂和非选择性的ETA及ETB受体拮抗剂。目前开发出的选择性ETA受体拮抗剂包括塞塔生坦(sitaxsentan)和安博生坦(ambrisentan),非选择性ETA及ETB受体拮抗剂为波生坦(bosentan),目前在中国上市的只有波生坦(爱可泰隆公司的
全可利)。长期口服波生坦可降低肺动脉压力和阻力,改善肺动脉高压患者的临床症状,提高运动耐量。成人患者服用剂量为起始四周62.5mg每日2次,随后125mg每日2次。服用波生坦后可出现剂量相关的天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)增加,在某些病例中还伴随有胆红素升高,但减量或者停药后一般能自动恢复,在服用波生坦之前和其后每个月必需对所有患者进肝脏功能监测;波生坦具有潜在的致畸性,孕妇不能使用,育龄妇女必须采取两种以上的避孕措施,在用药期间每个月进行妊娠试验。波生坦其他的副作用包括贫血、睾丸萎缩、男性不育、液体潴留和下肢水肿等。波生坦适用于NYHA功能Ⅲ、Ⅳ级的肺动脉高压患者,在中国注册的适应证包括NYHA功能Ⅲ、Ⅳ级的特发性肺动脉高压和硬皮病引起的肺动脉高压。但波生坦对先天性心脏病引起的肺动脉高压也有效,目前有多项研究表明,波生坦可改善先天病肺高压患者(主要为艾森门格综合征患者)的临床表现、运动耐量和血流动力学状态,波生坦在儿童患者中应用的资料尚有限。
5)5型磷酸二酯酶抑制剂
西地那非(sildenafil)是一种选择性的5型磷酸二酯酶抑制剂,可抑制环磷鸟苷(cGMP)的分解,进而增强NO介导的血管扩张和抗增生作用。研究表明,西地那非可降低肺动脉压力,改善肺动脉高压患者的心功能和提高运动耐量,该药已被美国FDA批准用于治疗肺动脉高压,商品名为“REVATIO”。虽然国内还没有正式批准西地那非用于治疗肺动脉高压,但已有部分心血管中心正在使用西地那非治疗肺动脉高压,目前西地那非的用法建议按照国外推荐的剂量,即成人患者每次20mg口服,每天三次;儿童患者每次0.5mg/kg,每天三次。西地那非的副反应包括鼻钮、鼻炎、头痛、腹泻、消化不良、肌痛、潮红、发热、胃炎等,极少数患者可引起视力障碍。西地那非适用于NYHA功能Ⅱ、Ⅲ级的肺动脉高压患者。
6)联合用药
肺动脉高压的形成是一个多因素的病理生理过程,采用不同作用机制的药物联合应用进行干预治疗,可能是一种颇有吸引力的选择。联合用药时可选择两种作用机制不同的药物同时应用或序贯应用,联合用药后需要重新评价其有效性和不良反应。目前正在进行的联合用药的临床试验包括VISION(西地那非+伊洛前列素),TRIUMPH(波生坦+曲前列素),STEP(波生坦+伊洛前列素),COMPASS2(西地那非+波生坦),PACES(伊前列醇+西地那非)以及BREATHE2(伊前列醇+波生坦)。联合用药是否能给肺动脉高压患者带来更多的益处,目前“问题多于答案”。
(三)球囊房隔造口术
多项实验研究及临床观察表明,房间隔缺损的存在对于重症肺动脉高压患者可能是有益的。尽管心房水平右向左分流的存在,可能使体循环血氧饱和度下降,但可以增加体循环血流量,从而改善体循环的灌注和氧供;此外心房水平右向左分流的存在,还可降低右心房和右心室的压力,从而减轻右心衰竭的症状和体征。
球囊房隔造口术对于肺动脉高压的治疗效果尚未完全肯定,目前主要应用于药物治疗无效的反复晕厥或顽固性右心衰竭的肺动脉高压患者,从而为肺移植作准备。球囊房隔造口术的风险较大,应在有经验的心血管中心进行,此外,对于终末期的肺动脉高压患者,由于球囊房隔造口术的死亡率较高,不主张进行球囊房隔造口术。
(四)心肺移植
心肺联合移植术作为治疗终末期心肺疾患的一种有效方法已得到广泛认可,但心肺移植供者短缺,并且移植后可能出现某些严重的并发症,包括移植肺功能丧失(PGD)、心脏移植后血管内膜增殖性疾病(CAV)、移植后免疫排斥反应、感染等,目前心肺移植的成功率和长期生存率并不满意。
肺动脉高压患者心肺移植的指证为:NYHA功能Ⅲ~Ⅳ级,经现有治疗病情无改善的晚期肺动脉高压患者。艾森曼格综合征患者的自然病史明显不同于特发性肺动脉高压患者,大多数患者确诊后生存时间可达20年之久,因此,艾森曼格综合征患者的心肺移植可推迟多年。